Tratamento padrão versus Octreotide em sangramento relacionado à angiodisplasia

Caracteriza-se como angiodisplasia pequenos vasos sanguíneos tortuosos e dilatados, sem camada muscular lisa e localizada na submucosa do Trato Gastrointestinal (TGI). Essa é uma malformação vascular mais comum encontrada no TGI, sendo uma fonte de sangramento intratável do intestino delgado, especialmente em pacientes idosos. Clinicamente os pacientes manifestam-se com episódios recorrentes de sangramento, que podem ser evidentes ou ocultos, resultando em anemia por deficiência de ferro.

Tipicamente esses pacientes são tratados com suplementação de ferro e transfusões sanguíneas, quando indicado, mas a dependência transfusional reduz a qualidade de vida e tem uma maior transparência com morbidade e mortalidade. Outra alternativa possível para o tratamento dessa condição é o uso de ablação endoscópica, por meio de coagulação com plasma de argônio (APC), porém sua eficácia é limitada e as taxas de ressangramento relevantes, chegando a cerca de 34% dentro de dois anos segundo alguns estudos prévios.

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Nesse contexto, de tratamentos não totalmente eficazes para o manejo de pacientes com angiodisplasias e que apresentam anemia refratária e dependente de transfusão, a discussão sobre uma alternativa farmacológica faz-se necessária.

O estudo OCEAN (Octreotida em sangramento relacionado à angiodisplasia) avaliou o uso do octreotida para o manejo de pacientes com angiodisplasia. O octreotida diminui o fluxo duodenal e esplâncnico por meio da vasoconstrição, conduzindo o sangramento e melhorando as taxas de agregação plaquetária e reduzindo o transporte de nutrientes necessário para a angiogênese. Estudos anteriores sugerem que o octreotido de ação prolongada aumenta as concentrações de hemoglobina e logo reduz a necessidade de transfusões.

No entanto, foi um estudo retrospectivo e com coorte pequena de pacientes. Esse contexto trouxe mais força para a realização do estudo OCEAN, avaliando a eficácia do octreotida de ação prolongada em pacientes angiodisplasias gastrointestinais hemorrágicas com anemia refratária versus o tratamento padrão.

O desenho foi de um ensaio multicêntrico, aberto, controlado e escolhido, com 79 pacientes de dezessete centros, sendo 32 do sexo masculino entre setembro, os pacientes com sangramento por angiodisplasia deveriam ter recebido pelo menos quatro unidades de glóbulos vermelhos e/ou infusões parentais de ferro no ano anterior à randomização. Os pacientes foram randomizados para receber duas injeções intramusculares de octreotida de ação prolongada de 20 mg (40 mg no total) a cada 28 dias ou tratamento padrão, incluindo terapia endoscópica, com tempo de duração do tratamento de um ano. Em ambos os grupos, os pacientes foram autorizados a receber cuidados concomitantes, dentre eles a aplicação endoscópica de APC, descontinuação de antitrombóticos e uso de ácido tranexâmico. Pacientes inicialmente alocados no grupo de tratamento padrão que iniciaram octreotida devido à evolução para refratariedade durante o ano do estudo, foram considerados como violação do protocolo e, como resultado, foram removidos de análises específicas

De setembro de 2015 a abril de 2021, 79 pacientes elegíveis, consecutivos de 15 centros médicos periféricos e dois centros médicos acadêmicos, foram considerados para inclusão. Sessenta e dois pacientes (72 anos de idade [DP 11], 32 do sexo masculino) foram randomizados. Sete pacientes morreram antes de completar o ensaio. Nenhum paciente desistiu do estudo.

Dentre os principais resultados do estudo OCEAN destacam-se os seguintes:

Um total de 72 pacientes foram randomizados neste estudo sendo 31 pacientes tratados com octreotida e 31 com o tratamento padrão oriundos de cerca de 17 centros diferentes entre setembro de 2015 e abril de 2021. Entre esses pacientes comorbidades como doença cardíaca valvular diabetes mellitus e insuficiência renal crônica foram predominantemente. As angiodisplasias foram predominantemente localizadas no intestino delgado, correspondendo a cerca de 87% das localizações, seguidas pelo cólon, com 48% e estômago 27%.

Avaliando o estágio primário: diferença nas unidades de transfusão

Os pacientes em uso de octreotida necessitaram de um número médio ajustado de 11,0 (IC 95%, 5,5–16,5) unidades de transfusão durante o ano de estudo em comparação com 21,2 (IC 95%, 15, 7–26,7) para pacientes em tratamento padrão. Desta forma, o octreotido prejudica o número de unidades de transfusão em 10,2 (IC 95%, 2,4–18,1; P=0,01). Pacientes em uso de octreotida necessitaram de um número médio ajustado de 8,2 (IC 95%, 3,2–13,2) transfusões de hemácias e 2,8 (IC 95%, 1,3–4,3) infusões de ferro em comparação com respectivamente 16,8 (IC 95%, 11,8–21,8) e 4,6 (IC 95%, 3,1–6,0) para pacientes que receberam tratamento padrão.

Avaliando os estágios secundários:

Resposta ao tratamento

Uma boa resposta ao tratamento (redução ≥ 50% nas unidades de transfusão em comparação com o valor basal) foi observada em 61% dos pacientes em uso de octreotida, já no grupo de tratamento padrão apenas 19% dos pacientes tiveram uma boa resposta ao tratamento .

Procedimentos endoscópicos e APC

Nesse estudo, os pacientes que receberam octreotida foram submetidos a um número médio de 0,3 procedimentos endoscópicos em comparação a 1,2 naqueles que receberam o tratamento padrão (diferença ajustada de 0,9; IC 95%, 0,3–1, 5). Na avaliação das sessões de APC, os pacientes em uso de octreotida e os que receberam tratamento padrão receberam 0,1 e 0,7 sessões, respectivamente (diferença ajustada de 0,5; IC 95%, 0,2–0,9 ).

Episódios de sangramento, utilização de serviços de saúde e resultados laboratoriais

Os pacientes que receberam octreotida apresentaram menos episódios hemorrágicos do que os pacientes que receberam o tratamento padrão (diferença ajustada de 3,2; IC 95%, -0,2–6,6) e precisaram de menos serviços de saúde, incluindo internações, atendimento de emergência e atendimento ambulatorial. Já avaliando os níveis de hemoglobina, eles foram superiores nos pacientes em uso de octreotida no final do ano do estudo (7,1 [IC 95%, 6,6–7,6] versus 6,8 [IC 95%, 6,3–7,2]), enquanto os níveis de ferritina foram comparáveis ​​entre os grupos (199 [IC 95%, 83–316] contra 180 [IC 95%, 69–289]).

Eventos adversos

Durante todo o período do estudo, 50 eventos adversos foram relatados no grupo de pacientes que receberam octreotida, correspondendo a 71% dos pacientes, em comparação com 37 eventos, totalizando 68%, nos pacientes no tratamento padrão. Entre os eventos adversos incluíram efeitos colaterais gastrointestinais (19/50), dor no local da administração (9/50) e intolerância à glicose (3/50). Cinco pacientes iniciaram enzimas pancreáticas devido a sintomas gastrointestinais (diarreia e dor abdominal). Dois pacientes ajustaram a dose de seus antidiabéticos. No grupo que recebeu tratamento padrão, também teve efeitos adversos gastrointestinais (6/37) e intolerância à glicose (2/37).

No grupo octreotida, os eventos adversos foram principalmente leves e autolimitados. No final do estudo, um total de 38% pacientes que tomaram octreotida relataram eventos adversos, dos quais cinco estavam relacionados ao medicamento. Em comparação, 45% dos pacientes em tratamento padrão relataram eventos adversos no final do estudo.

Eventos adversos graves e mortalidade

Dois pacientes em uso de octreotida desenvolveram colangite aguda e episódio hipoglicêmico com perda de consciência. Ambos os pacientes se recuperaram totalmente e o octreotida foi descontinuado no paciente com colangite.

No paciente com episódio hipoglicêmico, o octreotida foi inicialmente reduzido para 20 mg e descontinuado um mês depois, pois os níveis de glicose são instáveis. Cinco pacientes que receberam octreotida morreram durante o ano do estudo, em comparação com dois que receberam o tratamento padrão (16% vs 6%).

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Desses cinco, três pacientes do grupo octreotida morreram devido a causas não relacionadas, das quais duas tiveram descontinuado o octreotida vários meses antes. Um paciente morreu após um episódio de sangramento agudo e a causa da morte de um paciente era desconhecida. Dois pacientes em tratamento padrão morreram por motivos não relacionados. Dois pacientes adicionais do grupo de tratamento padrão morreram durante o acompanhamento.

Discussão e conclusão

Esse estudo multicêntrico, randomizado evidenciou que o octreotida é superior ao tratamento padrão na redução das necessidades de transfusão de pacientes com anemia relacionada à angiodisplasia. Os pacientes em uso de octreotida necessitaram de 11,0 unidades de transfusão durante o ano de estudo, em comparação com 21,2 unidades para os pacientes que receberam o tratamento padrão.

Além das menores necessidades de transfusão com octreotida, os pacientes tiveram menos episódios hemorrágicos e necessitaram de menos serviços de saúde. Avaliando a necessidade de procedimentos endoscópicos, ela foi menor nos pacientes que receberam octreotida. Esses resultados apóiam que o octreotida deve fazer parte do algoritmo de tratamento das angiodisplasias gastrointestinais, devendo ser considerado em pacientes com resposta frágil aos tratamentos provocados com inconvenientes.

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Referências bibliográficas:

• Golstein LCMJ, et al. Padrão de tratamento versus octreotida no sangramento relacionado à angiodisplasia (estudo OCEAN): um ensaio multicêntrico randomizado e controlado. Gastroenterologia. 2023.

DOI: 10.1053/j.gastro.2023.12.020