Plasmaférese na hemorragia alveolar difusa associada à vasculite ANCA positivo

A hemorragia alveolar difusa (HAD) é uma manifestação grave da vasculite associada a anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) e é caracterizada por capilarite neutrofílica com sangramento nos espaços aéreos distais dos pulmões, podendo levar à insuficiência respiratória. O tratamento da HAD envolve cuidados de suporte e o tratamento da vasculite subjacente com corticoides e outras formas de imunossupressão (por exemplo, rituximabe e/ou ciclofosfamida). Apesar do tratamento agressivo, a HAD na vasculite associada à ANCA apresenta uma taxa de mortalidade no primeiro ano estimada entre 15% e 50%.

A plasmaférese terapêutica (PLEX) tem sido empregada em casos de vasculite ANCA positivo que representam critérios de gravidade, sendo mais frequente em pacientes com hemorragia alveolar difusa e/ou glomerulonefrite. Da mesma forma, doses elevadas de corticoides são comumente utilizadas para controlar as manifestações graves da vasculite, sem no entanto consenso na literatura quanto à dose otimizada.

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A análise apresentada aqui foca em um subgrupo do estudo PEXIVAS, e de pacientes com HAD associado a vasculite ANCA positivo. Os pontos fortes deste estudo incluem a utilização de dados provenientes de um grupo numeroso e bem definido de pacientes, os quais receberam tratamentos randomizados, e o fato de todos os dados terem sido coletados de forma prospectiva. No total, foram incluídos pacientes de 95 centros.

Métodos e randomização dos pacientes

Os participantes com vasculite ANCA positivo com fenótipo grave, incluindo glomerulonefrite e/ou HAD, foram randomizados em quatro grupos de tratamento para avaliar os efeitos da PLEX e de dois esquemas posológicos de glicocorticoides (GC) sobre um desfecho primário composto de doença renal em estágio terminal ou morte por qualquer causa. O regime imunossupressor inicial, com a prescrição de ciclofosfamida ou rituximabe, foi determinado pelo investigador local, assim como a dose de metilprednisolona intravenosa (1-3 gramas ao longo de 3 dias).

A hemorragia alveolar difusa foi diagnosticada (na randomização) através de imagens torácicas evidenciando infiltrados pulmonares bilaterais sem uma explicação alternativa, como sobrecarga volêmica ou infecção. Adicionalmente, os participantes deveriam apresentar pelo menos uma das quatro outras constatações: (1) evidência de HAD por broncoscopia, tal como retorno progressivamente sanguinolento no lavado broncoalveolar; (2) hemoptise; (3) anemia com hemoglobina < 10 g/dL ou queda na hemoglobina > 1 g/dL não explicada de outra forma; ou (4) aumento na capacidade de difusão do monóxido de carbono conforme avaliação da função pulmonar.

Os participantes foram categorizados como portadores de HAD grave se apresentassem saturação de oxigênio ≤ 85% em ar ambiente ou tivessem indicação de ventilação mecânica. A doença renal em estágio terminal foi definida como a necessidade de diálise por pelo menos 12 semanas consecutivas ou evolução para o transplante renal.

A randomização dos grupos de tratamento no estudo PEXIVAS incluiu a estratificação de acordo com a gravidade da HAD. Essa análise de subgrupo estava previamente especificada no protocolo do ensaio clínico PEXIVAS. O tempo de acompanhamento foi estabelecido em 1 ano. Os desfechos foram comparados após ajustes para as características de estratificação do ensaio (escolhidas por sua provável associação com mortalidade e insuficiência renal), incluindo idade (< 60 vs. ≥ 60 anos), subtipo de ANCA (antiproteinase 3 [PR3] vs. antimieloperoxidase [MPO]), creatinina sérica (< 500 micromol/L [5,6g/dL] ou ≥ 500 micromol/L [5,6g/dL]), tratamentos iniciais (ciclofosfamida intravenosa vs. ciclofosfamida oral vs. rituximabe), além do sexo (masculino vs. feminino).

Dias livres de ventilação foram definidos como dias vivos e sem ventilação nos primeiros 30 dias após a randomização.

Resultados obtidos

Dos 704 participantes inscritos no estudo PEXIVAS, 191 (27,1%) apresentaram hemorragia alveolar difusa, sendo 61 (31,9% do grupo com HAD) considerados graves, incluindo 29 (47,5% do subgrupo grave) sob ventilação mecânica. Nenhum paciente classificado como não apresentando HAD estava em ventilação mecânica.

Não foram observadas diferenças nas proporções de participantes randomizados para plasmaférese terapêutica ou o regime reduzido de glicocorticoides, mas aqueles com HAD receberam mais frequentemente ciclofosfamida intravenosa em comparação com a oral. As quatro coortes de randomização apresentaram equilíbrio adequado quanto à presença de HAD ou à gravidade da doença.

A exposição à PLEX ou ao regime reduzido de corticoides foi praticamente a mesma em cada grupo analisado. Para aqueles com HAD, o óbito ocorreu em 6 indivíduos no grupo PLEX e em 12 no grupo sem PLEX aos 3 meses, e 8 participantes vs. 15 participantes aos 12 meses (HR 0,52, IC 95% 0,21 a 1,24). Para aqueles com HAD, o óbito ocorreu em 9 indivíduos no grupo de GC reduzido e 9 participantes no grupo de GC padrão aos 3 meses, e em 13 e 10 aos 12 meses (HR 1,33, IC 95% 0,57 a 3,13).

Devido as diferenças observadas nos agentes imunossupressores selecionados entre aqueles com e sem hemorragia alveolar difusa, os efeitos desses sobre a mortalidade em um ano entre os que apresentavam HAD foram avaliados, não sendo identificadas diferenças significativas. Entre os participantes com HAD que necessitaram de ventilação mecânica, não houve diferença nos dias livres de ventilação entre os grupos que receberam plasmaférese terapêutica (mediana 25, IQR 22 a 26) e sem PLEX (mediana 25, IQR 22 a 27; p = 0,83).

Participantes que receberam o regime reduzido de glicocorticoides tiveram menos dias livres de ventilação (mediana 23, IQR 20 a 25) em comparação com aqueles que receberam o regime padrão de glicocorticoides (mediana 26, IQR 25 a 28; p = 0,009).

Discussão e mudanças da prática clínica

As diferenças numéricas na mortalidade aos 3 e 12 meses para aqueles com HAD entre os grupos com Plex e sem Plex são de significado clínico incerto, uma vez que se fundamentam na ocorrência de um pequeno número de eventos e não são estatisticamente significativas, não sendo adequado para guiar a decisão terapêutica à beira leito.

Não houve alteração nos dias livres de ventilação com Plex, mas houve uma diferença entre os regimes posológicos de glicocorticoides, com menor número de dias livres de ventilação entre os participantes que receberam o regime de dose reduzida, o que favorece a atual prática de doses altas. Embora tenha havido também uma diferença numérica nas mortes entre os regimes posológicos de glicocorticoides, isso, novamente, baseou-se em um pequeno número de eventos e não foi estatisticamente significativo. Portanto, a significância clínica da diferença nos dias livres de ventilação permanece obscura.

Por fim, os regimes imunossupressores iniciais, incluindo as doses de metilprednisolona em pulso, foram deixados a critério dos investigadores locais, podendo ter sido alterados após a randomização, mitigando as diferenças nos efeitos das terapias randomizadas. Dessa forma, não temos dados suficientes a partir desse estudo para alterar a conduta atual quanto às indicações de glicocorticoides e plasmaférese terapêutica nos pacientes com HAD associada a vasculite ANCA positivo.

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