Papel de bactérias e vírus na transição de sibilância para asma em pré-escolares

Recentemente, o periódico Alergia e Imunologia Pediátrica publicou um artigo muito interessante onde os autores resumem o conhecimento atual e os desenvolvimentos na epidemiologia da infecção da asma em crianças, descrevendo o impacto conhecido de cada agente individual e os mecanismos de transição da sibilância recorrente para a asma. Uma revisão aborda os aspectos fisiopatológicos e mecanismos que podem contribuir para a transição da sibilância recorrente para a asma persistente na infância. Os pontos relevantes da publicação estão sintetizados a seguir.

A asma é uma condição complexa com sintomas variáveis, interferência do fluxo de ar e intensidade e que impacta significativamente a qualidade de vida dos pacientes. A sibilância é um sintoma frequente, e muitas crianças que apresentam sibilos no início da vida não continuam a apresentar esse sintoma nos anos escolares subsequentes, inclusive, há controvérsias sobre se esses episódios no início da vida são de fato considerados asma. Dessa forma, é importante identificar quais crianças com sibilância continuarão a ter sintomas persistentes. Fatores como história natural, gatilhos e atopia podem influenciar o prognóstico. Infecções do trato respiratório, sejam virais ou bacterianas, estão frequentemente associadas a episódios de sibilos e podem ser um indicativo de persistência da asma.

O início e a progressão da asma são sustentados pela predisposição genética, sendo a sensibilização alérgica um dos principais determinantes. Neste contexto, os microbios que impulsionam a atividade da asma e o vírus estão presentes durante o seu início. Episódios de sibilância no início da vida, bem como exacerbações de asma em crianças mais velhas, estão associados a vírus de infecções comuns, principalmente rinovírus (RV). A presença excessiva de bactérias, muitas das quais fazem parte do microbioma, foi identificada em associação com eventos agudos, mas também pode influenciar a persistência da inflamação. A sibilância precoce muitas vezes persiste, “tornando-se” asma. Todavia, não é claro quando/se tal transição acontece. Além disso, características da asma, como remodelação das vias aéreas, já podem estar presentes aos três anos de idade. Vários fatores, incluindo a gravidade da doença, a etiologia viral, a sensibilização alérgica e a exposição, estão associados à persistência da doença.

Microrganismos e sibilância

A carga de asma e a sibilância devem-se, principalmente, episódios agudos recorrentes, com infecções respiratórias tendo forte manifestação com a maioria das exacerbações da doença. Vírus como rinovírus, vírus sincicial (VSR), entre outros, foram detectados em até 90% dos episódios agudos de broncoespasmo nos primeiros três anos de vida. Bactérias como Haemophilus influenzae não tipável e Streptococcus pneumoniae também associada à sibilância aguda em crianças. Os mesmos microrganismos estão ligados à sibilância precoce e às exacerbações da asma tanto em crianças quanto em adultos, indicando uma fisiopatologia comum entre o broncoespasmo agudo e a asma crônica. É interessante destacar que os avanços na detecção molecular e no sequenciamento da próxima geração estão aprofundando a compreensão da epidemiologia microbiana e sua relação com doenças respiratórias em crianças.

Vírus de infecções graves (VSR)

O vírus sincicial (VSR) é um precursor comum de sibilos precoces e é a principal causa de bronquiolite grave em bebês. Sua prevalência em episódios de broncoespasmo varia de acordo com a idade, a estação do ano e a região geográfica.

O VSR está associado a diferentes fenótipos de broncoespasmo, incluindo pós-bronquiolite, bronquiolite aguda, exacerbações de asma e início de asma. Distinguir entre bronquiolite, broncoespasmo agudo e exacerbação da asma é, de fato, muito desafiador. É importante lembrar que o VSR pode causar até 70% dos casos graves de broncoespasmo em recém-nascidos (RN) e crianças pequenas, mas seu impacto diminui em crianças mais velhas e adultos.

Tratamentos como o palivizumabe (anticorpo monoclonal anti-VSR), mostrou reduzir a incidência de broncoespasmo e hospitalizações relacionadas a doenças respiratórias. Atualmente, estão sendo desenvolvidas várias vacinas e terapêuticas candidatas contra o VSR, o que traz esperança na prevenção do broncoespasmo, especialmente nos primeiros anos de vida.

Rinovírus (RV)

Os rinovírus (RV) são detectados em 60-90% das exacerbações de asma em diferentes populações. Três espécies distintas, RV-A, RV-B e RV-C, foram descritas com base na homologia de sequência e incluem mais de 150 sorotipos. Em alguns estudos, o RV-C e o RV-A parecem prevalecer nas exacerbações da asma. As respostas de anticorpos contra estas espécies podem diferenciar crianças asmáticas de crianças saudáveis ​​em idade pré-escolar.

Em pacientes não asmáticos, o RV é o principal patógeno associado ao resfriado comum. No entanto, o RV foi reconhecido como um patógeno não apenas de vias aéreas superiores, mas também de inferiores, induzindo episódios de sibilância igualmente em todas as idades, incluindo crianças em idade pré-escolar, enquanto a predisposição genética, como polimorfismo nos genes do receptor RV-C, também declarado aumento de suscetibilidade. É importante notar que as coinfecções virais, nas quais o RV contribui, são mais frequentes do que inicialmente identificadas.

VSR e RV

As infecções respiratórias superiores, especialmente pelo VSR e RV, têm sido associadas ao desenvolvimento da asma, embora haja controvérsias. Estudos indicam que a gravidade da bronquiolite por VSR na infância aumenta o risco de asma e sensibilização alérgica em longo prazo, mas há limitações nessa relação causal. Além disso, bebês com sibilância causada por VSR têm maior probabilidade de ter sibilância recorrente e asma. A infecção precoce por RV também aumenta o risco de asma, além da sensibilização a alérgenos ou infecções por VSR.

Fatores genéticos, ambientais e imunológicos prejudiciais para a persistência da sibilância e os desfechos da asma. A interação complexa entre vírus, microbioma e resposta imune à influência do desenvolvimento da asma, mas ainda há muito a ser compreendido.

Outros vírus

O vírus da gripe e outros patógenos virais, como o bocavírus humano eo metapneumovírus humano, têm sido associados às exacerbações da asma, especialmente em crianças. No entanto, a relação precisa entre esses vírus e a asma ainda não é totalmente compreendida. A imunização contra a gripe tem sido eficaz na prevenção de crises de asma, principalmente em adultos.

Outros vírus, como os parainfluenza, enterovírus e coronavírus humanotambém foram detectados em pacientes com asma, mas sua relação direta com a doença é menos clara. Adenovírus e bactérias como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis também podem estar associados a episódios de sibilos e asma, principalmente em crianças pequenas. A colonização por essas bactérias nas vias aéreas pode contribuir para o desenvolvimento da asma em crianças. Entretanto, o papel exato das bactérias e dos vírus na asma ainda precisa ser mais bem esclarecido.

Mecanismos de progressão da doença: indução viral de remodelação

Os mecanismos de persistência e remodelação na asma ainda não estão totalmente esclarecidos, mas sabemos que a atopia e a inflamação alérgica atuam em papéis importantes nessas alterações nas vias aéreas. As infecções por RV podem contribuir para a remodelação das vias aéreas, atrasando o reparo epitelial e amplificando processos como a angiogênese e a deposição de proteínas da matriz extracelular. Estudos mostram que índices de remodelação das vias aéreas já estão presentes em crianças com episódios graves de sibilância durante os anos pré-escolares, e a duração da hiperresponsividade das vias aéreas é prolongada em crianças asmáticas atópicas na idade escolar. Além disso, as infecções virais, especialmente por RV, podem acelerar o remodelamento das vias aéreas e aumentar a hiperresponsividade das vias aéreas, contribuindo para um fenótipo asmático mais estável, especialmente em indivíduos atópicos. O epitélio desempenha um papel crucial na asma, com uma liberação anormal de citocinas e uma capacidade reduzida de cicatrização de feridas após uma infecção por RV, destacando a importância da função epitelial no desenvolvimento ou persistência da asma causada por vírus.

Respostas imunes antivirais e suscetibilidade de infecções atópicas virais

Diferentes padrões de liberação de citocinas ocorrem durante doenças virais com broncoespasmo. Níveis elevados de citocinas Th2 foram encontrados em lactentes hospitalizados por bronquiolite por VSR, enquanto IL-3 e IL-12p40 elevados foram associados à sibilância recorrente. Respostas Th2/Th17 distorcidas e respostas de IFN-γ prejudicadas após infecções por VSR foram associadas a um aumento na sibilância recorrente. Linfóides inatos do tipo 2 induzem IL-4 e IL-13 durante infecções por VSR, amplificando a resposta Th2. Níveis baixos de IFNα foram detectados em crianças com asma, mas aumentados durante exacerbações.

A atopia aumenta a suscetibilidade a infecções respiratórias e complicações em longo prazo após infecções virais. Respostas imunológicas prejudicadas a infecções por RV foram observadas na presença de inflamação tipo 2. Por outro lado o óxido fracionado exalado (FeNO), um marcador de inflamação epitelial das vias aéreas e um marcador de resposta T2, está alterado e confirmado associado a marcadores de resposta T2 atividade da doença em pré-escolares asmáticos, como o número de episódios de sibilância e dias com asma, podendo contribuir para a cronicidade da doença.

Por fim, a hipótese PreDicta propôs que a predisposição atópica aumenta os efeitos imunológicos e de longo prazo da doença sibilante causada por vírus. A maturação imunológica está comprometida em indivíduos atópicos, com indução subótima de Th1 e IL-10, potencialmente implicada no início de doenças relacionadas à atopia. Além disso, as respostas T2 aumentadas podem aumentar outras anormalidades na imunidade antiviral. É plausível que o aumento do número e o momento dos eventos induzidos por vírus em um contexto genético sejam reprogramados como respostas imunes inatas, adaptativas e/ou regulatórias em direção a um padrão específico de tensão.

Conclusão

Os vírus vírusprincipalmente os RV, ea disbiose bacteriana foram identificados como fatores principais que foram apontados para o desenvolvimento de sibilância e exacerbações de asma em crianças mais velhas. A sibilância durante os primeiros anos de vida está fortemente relacionada com o desenvolvimento posterior da asma, embora não seja clara quando ou se essa transição ocorrer. Características da asma, como remodelação das vias aéreas, podem estar presentes desde cedo, enquanto fatores como predisposição genética, deficiências na barreira epitelial das vias aéreas e a presença de atopia periférica para a manutenção da inflamação e dos sintomas da doença. É possível que a morbidade e a gravidade da doença, os tipos de vírus envolvidos e o contexto da exposição possam aumentar ainda mais o risco de desenvolver asma.

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Referências bibliográficas:

• PAPADOPOULOS, Nikolaos e outros. Bactérias e vírus e deles papel em o pré escola chiado para asma transição. Pediatria Alergia Imunol., v.35, n.3, e14098, 2024