Linfohistiocitose hemofagocítica: o que o pediatra deve saber?

Uma doença com vários nomes, manifestações ​clínicas​ pouco específicas e que pode acontecer em diferentes contextos, desde a infância até a vida adulta. Essa é a linfohistiocitose hemofagocítica (LHH), também conhecida como síndrome de ativação macrofágica (SAM) e síndrome hemofagocítica. 

A LHH é uma doença multiorgânica ameaçadora à vida, caracterizada por febre persistente, citopenias, hepatoesplenomegalia e outros sintomas de órgãos alvo que demanda elevado grau de suspeição para seu diagnóstico.   

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Fisiopatologia  

A doença é causada pela ativação excessiva de macrófagos e linfócitos, levando a uma hiperinflamação sistêmica grave, desencadeada por uma série de cenários clínicos. ​Além disso, a linfohistiocitose hemofagocítica inclui​ formas primárias e secundárias, relacionadas a gatilhos diversos, ​como​ infecções, neoplasias e doenças reumatológicas.   

Diferentes designações e etiologias  

​​Classicamente, a LHH é dividida em formas primárias (LHHP) e secundárias (LHHS), baseadas no tipo de gatilho. A LHHP é tipicamente genética, incluindo a LHH familiar (LHHF) e outras doenças que conferem alta suscetibilidade ao desenvolvimento de LHH.

​​​​​​​Por outro lado, a LHHS pode ser desencadeada por doenças genéticas nas quais a LHH não é uma característica proeminente, como alguns erros inatos da imunidade, infecções, doenças reumatológicas e malignidades.  

Geralmente, usa-se a designação SAM no contexto de LHH secundária, principalmente quando o gatilho ​corresponde a​ doenças reumatológicas, embora seja comum que os ​vocábulos​​ ​sejam usados como sinônimos. Já o termo síndrome hemofagocítica​ consiste em ​uma descrição genérica que abrange todas as formas da doença, dando ênfase no processo de hemofagocitose​ que​,​ embora característico da doença, não é um critério obrigatório e pode estar presente em outros cenários clínicos.  

​​Em​ pediatria, o conhecimento sobre a doença é especialmente importante nos quadros de LHHF, que geralmente acomete bebês previamente hígidos, ​dificultando o​ diagnóstico.   

Atualmente, mais de ​25​ genes foram identificados como causas genéticas de LHH, incluindo sete que são conhecidos como causas monogênicas de LHH familiar: FAAP24, PRF1, RHOG, SLC7A7, STX11, STXBP2 e UNC13D.   

Manifestações ​c​línicas  

As manifestações clínicas da LHH se sobrepõem​​ ​às de​ diversas doenças, especialmente a sepse. Os pacientes usualmente se apresentam com febre alta e persistente, citopenias, organomegalias​ (​principalmente esplenomegalia)​, e envolvimento de órgãos alvo, podendo se caracterizar por insuficiência hepática, coagulopatia e sintomas neurológicos.

Sintomas gastrointestinais inespecíficos são comuns no início do quadro, incluindo dor abdominal, vômitos e diarreia. Sintomas neurológicos, como crise convulsiva, meningismo, ataxia e letargia são particularmente comuns em crianças.  

Diagnóstico  

Devido à sua raridade e sobreposição clínica com várias outras patologias, a LHH provavelmente é subrreconhecida, exigindo um alto nível de suspeição para o diagnóstico.   

Idealmente, o diagnóstico da doença se baseia em critérios desenvolvidos e publicado​s​ em 2004 pela The Histiocyte Society, que define a doença a partir da presença de, pelo menos, ​5 dentre​ ​8 critérios (Tabela 1). 

No entanto, é importante entender que a apresentação inicial da doença pode não ter todos os critérios necessários. Nesse sentido, ​o diagnóstico​ deve ser aventad​o​ e manejad​o​ de acordo​,​ mesmo que o paciente ainda não preencha ​cinco​ critérios, até porque parte dos critérios laboratoriais podem não estar amplamente disponíveis para realização.   

​​​Tabela 1 – Critérios para Diagnóstico de LHH (2004)

Febre

Esplenomegalia

Citopenia em ao menos 2 linhagens (hemoglobina < 9 g/dL ou < 10 g/dL em neonatos, plaquetas < 100.000 e/ou neutrófilos < 1.000)

Hipertrigliceridemia (>265 mg/dL) ou hipofibrinogenemia (<150 mg/dL)

Hiperferritinemia (>500 ng/mL)

Dosagem de CD25 solúvel (>2400 U/mL ou referência do laboratório)

Presença de hemofagocitose na medula óssea, baço, linfonodo ou fígado

Avaliação de citotoxicidade de células NK ausente ou reduzida

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Tratamento  

O diagnóstico rápido e preciso é crucial para iniciar o tratamento apropriado e melhorar os desfechos. Além da estabilização clínica e tratamento de gatilhos infecciosos, a base do manejo da doença é o uso de terapias imunossupressoras e drogas quimioterápicas, com o objetivo de reduzir o estado ​hiper-inflamatório​​ ​e eliminar linfócitos T e macrófagos ativados. As drogas mais usadas atualmente são a dexametasona e o etoposido, com pacientes atingindo resposta completa em cerca de metade dos casos.  

Embora o tratamento deva ser iniciado o mais rápido possível, o uso de corticoides e medicamentos quimioterápicos pode​ ​interferir no diagnóstico de malignidade​. Ambos os fármacos​​ ​só devem ser in​i​ciados após investigação adequada, geralmente através de aspiração de medula óssea ou biópsia de tecido.  

​​Pacientes com linfohistiocitose hemofagocítica requerem transplante de medula óssea (TMO) como a terapia ótima para prevenir a recorrência dessa condição crítica. ​ ​​​ 

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Referências bibliográficas:

• CANNA, Scott W.; MARSH, Rebecca A. Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. 

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GRIFFIN, Georgia; SHENOI, Susan; HUGHES, Grant C. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: An update on pathogenesis, diagnosis, and therapy. 

Best Practice & Research Clinical Rheumatology, v. 34, n. 4, p. 101515, 2020.