ACC 2024: Plozasiran para tratamento de hipertrigliceridemia grave

A hipertrigliceridemia grave (SHTG) é caracterizada por triglicerídeos (TG) séricos> 500 mg/dL. Formas muito graves com TG> 880 mg/dL (quilomicronemia) incluem alterações genéticas mais raras.

A SHTG aumenta o risco cardiovascular (CV) e pancreatite aguda (PA) frequentemente com eventos recorrentes ou que implicam perdas clínicas. O risco de PA é proporcional ao nível sérico de lipoproteínas ricas em TG e, atualmente, são poucas as opções de tratamento que reduzem significativamente o TG abaixo do limite crítico para PA. A apolipoproteína (APOC3) sintetizada pelo fígado inibe a lipase lipoproteica que cataboliza os TG, aumentando seus níveis e, sua redução acarreta diminuição dos TG séricos e da quilomicronemia e menor aterogenicidade.

O RNA de interferência (RNAi) faz parte de um processo natural em que fragmentos de moléculas de RNA interferem na tradução do RNAm em proteínas, fazendo com que ele seja degradado e a proteína não seja sintetizada. O Plozasiran (ARO-APOC3) é uma droga que atua como RNAi com alvo no RNAm responsável pela síntese da APOC3, reduzindo sua produção. Em estudos de fase 2, o ARO-APOC3 prejudica o APOC3 e os níveis de TG.

Métodos de estudo

O SHASTA-2 é um estudo de fase 2b, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com variação de dose do ARO-APOC3 (10, 25 e 50 mg). O ensaio visa avaliar a segurança e eficácia da medicação na redução de TG e lipoproteínas aterogênicas e da gravidade/ocorrência de PA em pacientes portadores de SHTG, além de explorar a dose ideal.

Critérios de inclusão: história de SHTG e TG de jejum (≥ 10 horas) de 500 –

4.000 mg/dL durante o período de triagem.

226 pacientes foram randomizados para 4 grupos: Plozasiran 10mg (N=54), 25 mg (N=55), 50 mg (N=57) e placebo (N=60). A medicação foi aplicada no tempo zero e em 12 semanas e os desfechos foram confirmados em 24 e 48 semanas de tratamento.

O estágio primário foi percentual de mudança do TG sérico em relação ao basal ao longo do tempo. Os parâmetros lipídicos foram o percentual de mudança do nível sérico em relação ao basal ao longo do tempo de: APOC3, HDLc, LDLc, não HDLc, ApoB, remanescentes de colesterol.

A média de idade foi ~55 anos, IMC médio de 32, média de APOC3 32 mg/dL, média de TG ~660 mg/dL, LDLc ~72 mg/dL, HDLc ~30 mg/dL.

Resultados

Desfechos Primários:

APOC3 semana 24: -1% (placebo), -69% (10 mg), -72% (25 mg), -78% (50 mg), todos p<0,0001

APOC3 semana 48: 4% (placebo), -34% (10 mg), -48% (25 mg), -47% (50 mg), todos p<0,0001

TG semana 24: -17% (placebo), -66% (10 mg), -70% (25 mg), -74% (50 mg), todos p<0,0001

TG semana 48: -7% (placebo), -31% (10 mg), -58% (25 mg), -53% (50 mg), todos p<0,0001

Desfechos Secundários:

HDLc semana 24: 11% (placebo), -54% (10 mg), -63% (25 mg), -57% (50 mg), todos p<0,0001

HDLc semana 48: 6% (placebo), -24% (10 mg) p<0,05, -32% (25 mg) p=0,0007, -38% (50 mg) p<0,0001

LDLc semana 24: 18% (placebo), -49% (10 mg) p<0,05, -44% (25 mg) NS, -78% (50 mg) p<0,0001

LDLc semana 48: 21% (placebo), -34% (10 mg) p<0,05, -34% (25 mg) NS, -45% (50 mg) p<0,05

Não HDLc semana 24: -2% (placebo), -29% (10 mg), -28% (25 mg), -22% (50 mg), todos p<0,0001

Não HDLc semana 48: 1% (placebo), -10% (10 mg) NS, -24% (25 mg) p=0,0003, -14% (50 mg) p<0,05

ApoB semana 24: 8% (placebo), -6% (10 mg) NS, -5% (25 mg) NS, -1% (50 mg) NS

ApoB semana 48: 6% (placebo), -6% (10 mg) NS, 0% (25 mg) NS, -2% (50 mg) NS

Comentário e conclusão

O estudo foi positivo, o Plozasiran diminuiu APOC3 sérico, TGs e aumentou o HDLc em 24 semanas (persistindo às 48 semanas) para todas as doses testadas. Destaca-se que 78% dos pacientes alcançaram TGs <500 mg/dL na semana 48 e>90%, na semana 24. Além disso, foram observados como desfechos secundários, reduções de níveis remanescentes de colesterol, não HDLc e ApoB na semana 48 .

Não houve aumento significativo de eventos adversos (diarreia, hiperglicemia, infecção urinária, complicações locais da aplicação e diarreia) e, todos os eventos foram de gravidade leve a moderada (grau 1 a 3), sendo que nenhum levou à interrupção do tratamento ou morte .Tais descobertas dão suporte a novos estudos de fase 3 com segurança.

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