ACC 2024: Nova medicação para tratamento de miocardiopatia diabética?

Pacientes com diabetes mellitus (DM) têm como possível complicação a insuficiência cardíaca (CI) e o risco dessa complicação é duas vezes maior que em pacientes sem DM. Além disso, é frequente a redução da capacidade de exercício, que persiste mesmo após o controle dos fatores de risco clássicos para IC.

O DM também pode causar complicações diretas no músculo cardíaco, o que é conhecido como cardiomiopatia diabética. Na via do poliol, a glicose é metabolizada pela aldose redutase em sorbitol, que aumenta por sua vez a frutose e leva ao desbalanço do sistema redox, formação de radicais livres, produtos de glicação avançada e consequente fibrose e morte celular.

Os inibidores da aldose redutase podem atuar no tratamento das complicações microvasculares (neuropatia, nefropatia). Porém os de primeira geração têm baixa potência e são pouco tolerados devido a muitos efeitos colaterais. Uma nova medicação, AT-001, tem alta potência e maior tolerabilidade.

Assim, foi feito um estudo de fase 3 para testar este novo inibidor seletivo da aldose redutase em indivíduos com cardiomiopatia diabética e capacidade física reduzida com alto risco para IC.

Métodos de estudo e população envolvida

Foi estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo controlado, que incluiu pacientes com DM tipo 2, IC estágio B (alteração estrutural ou aumento de BNP/NT-proBNP), capacidade física reduzida e ausência de doença cardiovascular aterosclerótica, doença valvar ou arritmias .

A pressão arterial deveria estar controlada e a hemoglobina glicada <8,5%. Os pacientes deveriam ter mais de 60 anos ou idade entre 40 e 60 anos associados a DM há mais de 10 anos ou taxa de filtração glomerular menor que 60ml/min/1,73m2. Além disso, o VO2 de pico deveria ser menor que 75% do previsto e o paciente deveria ter capacidade de realização de esforço máximo no teste cardiopulmonar.

Os pacientes foram classificados em 3 grupos: medicação em doses altas (1500mg), doses baixas (1000mg) e placebo.

O estágio primário avaliou o VO2 de pico em 15 meses comparado ao basal. Além disso, avaliou alguns subgrupos pré-especificados por região, sexo, parâmetros do teste cardiopulmonar, hemoglobina glicada, NT-proBNP e/ou cTnT, uso de iSGLT2 e/ou análogos do GLP-1.

Resultados

Foram incluídos 230 pacientes no grupo placebo, 230 no grupo AT-001 dose baixa e 231 no grupo AT-001 dose alta.

Na idade média de 68 anos, 50,4% faziam sexo feminino, o IMC tinha 31 e PA estava bem controlado. A duração do diabetes era de 14,5 anos em média, com glicada por volta de 7% e 61% sem uso de iSGLT2 ou análogos do GLP-1. A função renal era preservada e 25% tinham aumento de NT-proBNP e cTNT. O VO2 de pico teve média de 15,7mL/kg/min e a capacidade de exercício foi baixa pelos escores KCCQ.

No seguimento de 15 meses, não houve mudança do VO2 de pico com 1500mg, porém houve queda desse parâmetro no grupo placebo, ao comparar o início e final do estudo. A diferença entre os grupos não foi significativa.

Houve redução de pelo menos 6% no VO2 de pico em 41,8% dos pacientes do grupo placebo e em 36,2% do grupo tratado com a medicação em altas doses, sem diferença estatística. Na análise dos que não usavam isGLT2 e análogos do GLP-1 houve redução de 46% em comparação a 32,7% nos grupos placebo e medicação em altas doses (OR 0,56;IC95% 0,33-0,96, p=0,04).

Não houve diferença no NT-proBNP ou nos questionários aplicados. Houve desenvolvimento de sintomas de CI em 26 pacientes do grupo placebo e 13 do grupo medicação em altas doses (p=0,03), porém esse achado é apenas gerador de hipóteses.

O medicamento foi bem tolerado, não houve alteração hepática ou aumento de creatinina e os efeitos colaterais foram leves a moderados e semelhantes entre os grupos.

Comentários e conclusões

O tratamento com AT-001 foi seguro e bem tolerado, mas não resultou em diferença significativa no VO2 de pico em pacientes diabéticos com capacidade funcional reduzida. É importante ressaltar que o estudo incluiu pacientes com DM e hipertensão bem controlada, que pode não refletir os pacientes com miocardiopatia diabética no geral.

Outro ponto relevante é que o seguimento foi curto e estudo com duração mais prolongada é necessário, além de maior investigação sobre o potencial papel da medicação para melhorias de desfechos em uma população mais generalizável de alto risco e especificamente em pacientes que não usam iSGLT2 e agonistas faça GLP-1.

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