Principais pontos sobre terapia antimicrobiana em pacientes críticos
O domínio da terapia antimicrobiana pelos médicos que trabalham em uma unidade de terapia intensiva (UTI) é essencial, uma vez que 71% dos pacientes internados nessa unidade recebam algum esquema antibiótico. Para uma abordagem adequada é preciso equilibrar o dano potencial dos medicamentos antimicrobianos com o controle adequado do foco infeccioso e do processo inflamatório. Os padrões crescentes de resistência antimicrobiana criam dificuldades adicionais, e são métodos necessários e inovadores para racionalizar a terapia antimicrobiana na prática da terapia intensiva moderna.
No contexto da UTI, a farmacocinética dos pacientes críticos pode ser alterada por diversos fatores inerentes ao tratamento da causa de base, como a ventilação mecânica, a terapia de substituição renal e outros processos patológicos (principalmente hipercinéticos). A farmacodinâmica dos medicamentos antimicrobianos também pode ser modificada. Por exemplo, a nutrição artificial, a sepse e o tratamento antimicrobiano podem levar à disbiose e alteração do microbioma, que estão associadas ao aumento da morbidade e mortalidade; A colonização do trato respiratório é reconhecidamente um fator predisponente para infecções respiratórias e colonizações em pacientes críticos. Compreender os mecanismos de mutações microbianas e os mecanismos de ação das classes de antimicrobianos é necessário para uma carreira bem-sucedida na terapia intensiva.
O papel da colonização em pacientes críticos
O termo colonização refere-se à existência e sobrevivência de microrganismos em superfícies internas (trato gastrointestinal, infecções ou geniturinário) ou externas (pele), e que não causa doença no hospedeiro. Portadores de patógenos resistentes têm um risco aumentado de desenvolvimento de infecção por microrganismos resistentes. Isso levou ao desenvolvimento de programas sólidos de prevenção e controle de infecções (PPCI) nos últimos 50 anos. Por outro lado, bactérias comensais são essenciais na proteção do hospedeiro contra esses patógenos. Quando esse equilíbrio é perturbado, após períodos de hospitalização ou tratamento antimicrobiano prévios, podemos observar um novo processo infeccioso ou o surgimento de resistência aos medicamentos e prejuízo ao paciente.
A imunossupressão, seja farmacológica ou por comorbidade associada, pode levar à disbiose e predispor a infecções recorrentes. Por exemplo: uma pneumonia primária por Cândida spp. é raro na população saudável, mas em pessoas tratadas com medicamentos imunomoduladores observa-se um aumento na incidência e na morbimortalidade do processo. Entretanto, o tratamento guiado pela cultura de espécimens de Cândida obtido a partir do escarro de pacientes internados na UTI está associado a maior morbidade e mortalidade.
Ainda assim, pacientes que recebem tratamento antifúngico para Cândida Isoladamente de mucosas ou amostras respiratórias, sem apresentar sinais de infecção, têm maior risco de evolução pior. O uso de dispositivos invasivos em cuidados intensivos, como dispositivos de acesso venoso central, tubos endotraqueais e cateteres urinários, também pode servir como reservatórios de infecção. Cateteres podem abrigar patógenos contraindicados, embora culturas urinárias positivas nem sempre indiquem infecção que necessite de tratamento antimicrobiano.
Gestão de antimicrobianos e o dilema entre tratamento amplo e descalonado na UTI
A gestão de antimicrobianos (GMA) engloba um conjunto abrangente de disciplinas estrategicamente projetadas para conter as restrições específicas de antimicrobianos, mitigar custos e combater o problema crescente da resistência antimicrobiana. Em essência, a GMA busca garantir que os antibióticos sejam prescritos de forma criteriosa, evitando administrações desnecessárias em pacientes que não ocorrem, ao mesmo tempo em que garanta um tratamento oportuno e eficaz para aqueles com infecções. Embora a justificativa por trás do GMA possa parecer simples, sua aplicação é simultaneamente complexa no cenário dinâmico da prática clínica diária. Os profissionais de saúde enfrentam um equilíbrio delicado, navegando pelas complexidades das apresentações dos pacientes, incertezas diagnósticas e o cenário em constante evolução da resistência antimicrobiana.
Uma das principais dificuldades enfrentadas pelos profissionais diariamente é o problema do descalonamento. Apesar de não existir no vocabulário português, o termo vem sendo frequentemente utilizado na prática, emprestado da língua inglesa, para determinar o ajuste terapêutico específico com antimicrobianos de menor espectro após evidências obtidas de culturas e antibiogramas. O dilema então se apresenta: é a proteção reduzindo a cobertura antibiótica em um paciente criticamente enfermo? Reduzir a mortalidade é o objetivo central ao abordar intervenções médicas empregando ferramentas aplicadas. Os testes laboratoriais podem desempenhar um papel fundamental em diversos aspectos do GMA, especialmente para facilitar o escalonamento e otimização da duração das intervenções.
Quais mecanismos de resistência um intensivista deve conhecer?
É essencial compreender os mecanismos de resistência ao escolher uma terapia antimicrobiana, seja de primeira ou linhas subsequentes. Ainda assim, o mais importante é identificar pacientes em risco que possam ser colonizados por organismos multidroga-resistentes, para que possam ser direcionados à terapia. As bactérias podem especialmente desenvolver seus mecanismos de resistência por quatro processos principais:
(1) limitar a absorção de um medicamento, restringindo sua entrada na célula;
(2) modificando o alvo do medicamento, ao alterar o local específico intracelular com o qual o medicamento visa interagir;
(3) inativando o medicamento, tornando-o ineficaz em sua função pretendida majoritariamente por processos enzimáticos de manipulação (proteases);
(4) e, por último, lançando mão de bombas de efluxo, expelindo a droga da célula antes que ela possa exercer seus efeitos antimicrobianos.
No entanto, as bactérias são capazes de transmitir mecanismos de resistência a partir de mutações de material genético passado a seus descendentes e por compartilhamento de plasmídeos.
Resistência em bactérias gram-positivas
O principal mecanismo de resistência desse grupo de microrganismos é a produção de proteases responsáveis por clivar e inativar os antimicrobianos. O maior exemplo é a produção de β-lactamase, responsável por agir sobre os β-lactâmicos. Ainda assim, essas bactérias podem apresentar mutações no sítio de ligação de proteínas ligantes de penicilinas (PBP) ou desenvolver novas estruturas proteicas com as quais os antibióticos β-lactâmicos compostos de meticilina e da penicilina não podem interagir. Mutações na estrutura da parede celular em resposta à exposição prolongada à vancomicina, também foram relatadas.
Ainda com relação à vancomicina a alteração do peptídeo terminal d-alanil-d-alanil para d-alanil-d-lactato (codificado pelos genes vanA e vanB) pode induzir resistência à droga. E, finalmente, ao sofrer mutação no rRNA 23S como resultado da exposição à linezolida, as bactérias podem impedir a ligação ao seu ribossomo 50S.
Resistência em Gram-negativas
Uma família Enterobactérias inclui várias bactérias como Escherichia coli, Klebsiella spp. e Enterobactérias spp., todos desempenhando papéis nocivos em infecções associadas tanto a ambientes comunitários quanto de saúde. No entanto, há uma prevalência crescente de Enterobactérias multirresistentes (MDR) em ambientes comunitários. As β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) clivam o anel β-lactâmico e são compartilhadas em plasmídeos. Essas enzimas são resistentes a β-lactâmicos, cefalosporinas e oximino-β-lactâmicos (ceftriaxona, ceftazidima e cefotaxima).
A maioria das ESBLs ainda é suscetível a modificadores de inibidores de β-lactamases e β-lactâmicos, como piperacilina-tazobactam. Em contraste, bactérias que carregam mutações de β-lactamase AmpC não são inibidas por inibidores de β-lactamases. Os principais produtores de enzimas AmpC são patógenos referidos como ‘SPICE’ (Serratia, Providencia, Proteus indol-positivo, Citrobacter e Enterobactérias spp.). Esse mecanismo de resistência é induzido após a exposição a um medicamento inibidor de β-lactamase, e patógenos aparentemente suscetíveis podem falhar na resposta ao tratamento ‘apropriado’. Uma família de β-lactamases é incrementada pelas carbapenemases que hidrolisam antimicrobianos β-lactâmicos.
Como as carbapenemases são resistentes aos inibidores de β-lactamases, mas também carregam vários genes, conferindo resistência a outras classes de medicamentos e podem conferir resistência a múltiplos medicamentos entre gerações. As opções para tratar bactérias produtos de enzimas carbapenemases como a famosa Klebsiela Os produtos de carbapenemases (KPC – que também podem ser utilizados como termo genérico para designar enterobactérias). Os produtos de carbapenemases) são limitados. A produção aumentada de porinas e as bombas de efluxo de drogas também conferem resistência aos carbapenêmicos.
Mecanismos alternativos de resistência
Alterações nas girases de DNA gyrA e parC conferem resistência contra quinolonas, o que está se tornando cada vez mais comum. A resistência quinolônica também ocorre devido a alterações em canais de porinas codificados cromossomicamente e bombas de efluxo. Enzimas modificadoras de aminoglicosídeos também podem conferir resistência. Esses genes de resistência são frequentemente transmitidos em plasmídeos que também contêm carbapenemases ou ESBLS.
No entanto, a resistência aos aminoglicosídeos tende a não se desenvolver durante o tratamento para um patógeno suscetível aos aminoglicosídeos. Pseudomonas aeruginosa está frequentemente associada à pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) e à UTI, e possui muitos mecanismos de resistência, incluindo β-lactamases AmpC, ESBLs, regulação negativa de porinas e regulação positiva de bombas de efluxo.
A resistência do Acinetobacer baumanii também é um problema crescente globalmente, levando a surtos em ambiente de terapia intensiva. Carbapenemases ‘OXA’ são encontradas cada vez mais em espécies de A. baumanii. Os órgãos responsáveis pelo monitoramento de infecções na Europa relatam que 92% dos PAVs causados por Acinetobacter foram associadas a germes resistentes a carbapenêmicos e 66% das espécies de Acinetobacter Naquele continente eram resistentes a fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e carbapenêmicos em 2021.
Dosagem de antibióticos
A dosagem de antimicrobianos e a aplicação dos princípios de farmacocinética/farmacodinâmica são cruciais para melhorar a eliminação bacteriana no local da infecção, reduzir a resistência antimicrobiana, minimizar soluções adversas a medicamentos e toxicidade, e preservar a vida útil dos antimicrobianos disponíveis. Pacientes em cuidados intensivos com sepse apresentam mudanças fisiopatológicas dinâmicas que podem alterar as concentrações de antimicrobianos. A resposta inflamatória da sepse leva a mudanças significativas de fluidos para o espaço intersticial, associadas a um aumento inicial do débito cardíaco e hipoalbuminemia, resultando em aumento do volume de distribuição (Vd).
Assim, menos antimicrobianos estão disponíveis no plasma e, portanto, no local da infecção. A depuração renal aumentada (ARC), definida como uma depuração de creatinina> 130 mL/min, pode ser observada em pacientes em estado hiperdinâmico com aumento do débito cardíaco e fluxo sanguíneo renal aumentado. Isso pode aumentar significativamente a depuração de aminoglicosídeos, β-lactâmicos e glicopeptídeos, levando a concentrações subterapêuticas de antimicrobianos.
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A escolha do antimicrobiano e da resistência tem sido tradicionalmente derivada dos valores de concentração inibitória mínima (MIC) laboratorial. Propõe-se uma nova abordagem, adequando a dosagem de antimicrobianos à concentração de prevenção de mutantes (MPC), potencialmente prevenindo o crescimento de mutantes resistentes em primeira linha. Levando-se em conta uma redução na toxicidade atribuída ao tratamento, propõe-se uma estratégia de modulação de dose, com doses iniciais mais altas de antimicrobianos (selecionadas com base em características de farmacocinética e da tecnologia), seguidas pela redução da dose quando há uma melhora hemodinâmica.
Os antimicrobianos nebulizados são atualmente recomendados pelas diretrizes da IDSA/ATS em PAV causados por bacilos gram-negativos (GNB) pan-resistentes e extensivamente resistentes, onde há penetração pulmonar insuficiente ou toxicidade sistêmica do tratamento intravenoso. Três ensaios clínicos avaliados (IASIS, INHALE e VAPORISE) avaliaram o uso em PAV causado por GNB sensível a β-lactâmicos e fluoroquinolonas, não demonstrando benefício na mortalidade ou melhoria na taxa de cura clínica. A avaliação da eficácia desses estudos pode ter sido comprometida devido às doses diárias mais baixas de aminoglicosídeos e polimixinas e à sensibilidade dos patógenos GNB.
A mais recente diretora da Campanha Sobrevivendo à Sepse (2021) recomendam uma infusão prolongada (estendida ou contínua) de β-lactâmicos. No entanto, a evidência para isso é de qualidade moderada. Diversas revisões sistemáticas e meta-análises foram realizadas como objetivo sintetizar os dados de mortalidade atuais sobre infusões de β-lactâmicos prolongadas versus intermitentes em sepse. Os dados sobre o assunto são altamente controversos e muitas dessas revisões sistemáticas foram subdimensionadas, com definições de variáveis de sepse e cura clínica, além de visões específicas de desempenho.
Monitoramento terapêutico de medicamentos e software de dosagem
O monitoramento terapêutico de medicamentos consiste na obtenção de uma amostra de sangue em um tempo definido após a administração de antimicrobianos, com um curto tempo de retorno para o resultado. Comparado à dosagem empírica, foi demonstrado que aumenta a proporção de pacientes que atingem os alvos farmacocinéticos-farmacodinâmicos, e sua utilização tem se expandido. É recomendado para β-lactâmicos, aminoglicosídeos e glicopeptídeos. Os nomogramas de dosagem tradicionais não podem ser aplicados a pacientes em ITU ou ao MIC específico do patógeno. Embora haja evidências para o uso da inteligência artificial (IA) no reconhecimento e tratamento da sepse em pacientes de UTI, seu uso na dosagem de antimicrobianos ainda não está previsto.
Os softwares de ajuste de dosagem foram implementados recentemente com algoritmos especializados para ajudar a determinar e administrar doses adequadas de medicamentos para pacientes críticos. Essas soluções de software são projetadas para aprimorar a precisão, eficiência e segurança no gerenciamento de medicamentos dentro do ambiente complexo e sonoro das UTIs. A IA tem a capacidade de revolucionar a gestão de antimicrobianos para aproveitar programas de computador para rastrear meticulosamente padrões de resistência e tendências de disseminação dentro de hospitais e regiões mais amplas. Essa abordagem baseada em dados permite o monitoramento em tempo real, aprimorando a precisão das intervenções e otimizando estratégias de tratamento. Além disso, o surgimento de testes de sensibilidade à beira leito representa uma mudança de paradigma no gerenciamento de antimicrobianos.
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