Tacrolimus como antialérgico no tratamento de ceratoconjuntivite primaveril

A alergia ocular é caracterizada por uma reação inflamatória da superfície ocular causada por reações de hipersensibilidade tipo I ou IV. A gravidade da doença está relacionada à magnitude da inflamação resultante e é influenciada pela idade do paciente, bem como por fatores genéticos e ambientais. Os tipos de alergia ocular incluem conjuntivite sazonal, conjuntivite perene, ceratoconjuntivite atópica e ceratoconjuntivite vernal (VKC). A VKC é uma inflamação alérgica crônica da conjuntiva tarsal, da conjuntiva bulbar ou de ambas.

É mais comum em crianças e adultos jovens com atopia conhecida e tipicamente se apresenta com prurido, hiperemia, fotofobia e lacrimejamento. As alterações conjuntivais na VKC são as mais pronunciadas dos subtipos de alergia ocular, sendo caracterizadas pela formação de papilas gigantes na conjuntiva tarsal superior e por lesões límbicas. A patologia também difere da conjuntivite alérgica sazonal e perene, pois é mediada por linfócitos Th2 (reação de hipersensibilidade tipo IV).

Contudo, os papéis precisos dos mastócitos, eosinófilos, fibroblastos e suas citocinas nos processos inflamatórios e de remodelação do tecido conjuntival ainda não foram estabelecidos. Embora a inflamação conjuntival normalmente diminua e as lesões da córnea normalmente cicatrizem espontaneamente após a adolescência, os indivíduos podem ficar com cicatrizes na córnea, opacidades e astigmatismo irregular que podem reduzir permanentemente a qualidade da visão. 

Em termos gerais, o tratamento da VKC é dividido em opções preventivas, clínicas e cirúrgicas. As opções preventivas envolvem eliminar ou evitar alérgenos como ácaros e pólen, enquanto as opções cirúrgicas envolvem a raspagem da fibrina de úlceras em escudo que não cicatrizam ou a remoção das papilas gigantes do tarso superior; entretanto, as opções cirúrgicas são reservadas para casos graves.

Em relação ao tratamento médico, os ti-histamínicos tópicos, os estabilizadores de mastócitos e os medicamentos com múltiplas ações (por exemplo, alcaftadina, olopatadina) são opções típicas de primeira linha. O cromoglicato de sódio é o estabilizador de mastócitos mais utilizado, pois atua bloqueando a degranulação de mediadores inflamatórios, inibindo assim a reação de hipersensibilidade tipo I.

Os efeitos dos estabilizadores de mastócitos são visíveis dois a cinco dias após o início do tratamento, mas o efeito máximo só é alcançado aos 15 dias. Portanto, o cromoglicato de sódio é melhor utilizado para prevenir recorrências de VKC após o controle inicial da doença. Os corticosteroides tópicos também são úteis quando a doença é grave. Entretanto, como os esteroides estão associados a efeitos adversos relacionados ao tratamento, como catarata, glaucoma e ceratite, eles devem ser reservados para o manejo de crises alérgicas agudas e por não mais que duas a quatro semanas. 

Imunomoduladores, como tacrolimus e ciclosporina, têm sido recentemente utilizados como alternativas de tratamento devido aos seus potentes efeitos anti-inflamatórios e perfis de efeitos colaterais favoráveis. Na verdade, estes agentes não só têm sido utilizados para substituir os corticosteroides nas crises alérgicas oculares, mas também para substituir outros agentes na manutenção da VKC controlada.

O tacrolimus é um imunossupressor da família dos macrólidos, que inclui a ciclosporina. Seu mecanismo de ação consiste na diminuição da produção de mediadores inflamatórios pelos linfócitos T através da inibição da calcineurina, proteína intracitoplasmática essencial para a transcrição da interleucina (IL)-2 e IL-4. Tem sido extensivamente estudado devido ao seu uso generalizado como imunossupressor para controlar a rejeição de transplantes de órgãos sólidos  e porque é um agente eficaz no tratamento de doenças autoimunes da pele, como dermatite atópica e vitiligo.

Além disso, foi relatado que o tacrolimus inibe a liberação de histamina dos mastócitos, prejudica a síntese de prostaglandinas e suprime a liberação de histamina dos basófilos. Estas três ações podem efetivamente reduzir os sintomas alérgicos na VKC.

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Estudo 

Um estudo in vitro demonstrou que o efeito imunossupressor do tacrolimus é 100 vezes maior que o da ciclosporina. Além disso, demonstrou ser mais bem tolerado. Numerosos estudos também descreveram o uso do tacrolimus para o tratamento de doenças oculares, como rejeição de enxerto de córnea, úlcera de Mooren, uveíte e doença do enxerto contra hospedeiro. O tacrolimus pode ter eficácia semelhante aos corticosteróides tanto no controle das crises alérgicas quanto na manutenção da doença estável, mas pode se beneficiar de uma menor incidência de efeitos adversos.  

Um artigo publicado no último mês nos Arquivos Brasileiros de Oftalmologia avaliou a eficácia da monoterapia tópica com tacrolimus em comparação com cromoglicato de sódio para o tratamento de VKC. No total, foram incluídos 16 pacientes, sendo 8 por grupo de tratamento. Todos os pacientes foram analisados ​​desde o início até o dia 30 de acompanhamento, após o qual dois pacientes do grupo 2 foram excluídos do acompanhamento adicional porque necessitavam de corticosteroides tópicos para controlar crises alérgicas.

Não houve diferenças entre os grupos na distribuição por sexo (p=0,200), idade (p=0,154) ou subtipo de VKC (p=0,151). A maioria dos pacientes era do sexo masculino (81,8%) e a maioria apresentava o subtipo VKC limbal (56,3%). Em relação aos escores de gravidade em cada grupo durante o acompanhamento, houve diferenças significativas para prurido (p<0,001), fotofobia (p=0,006) e lacrimejamento (p<0,001) no Grupo 1 na comparação dos dias 0-30-45- 90. As diferenças também foram significativas para coceira (p = 0,020) na comparação dos dias 0-30-45 e para sensação de corpo estranho (p = 0,047) na comparação dos dias 0-45 no Grupo 2.

As diferenças nos escores de gravidade para coceira, sensação de corpo estranho e fotofobia foram estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento nos dias 90 (p=0,001), 15 (p=0,042) e 30 (p=0,041), respectivamente, com o grupo 2 apresentando sintomas mais graves em cada ponto (Figura 2, ver asteriscos).No grupo 1, as reduções nos escores de gravidade foram significativas quando comparados os dias 0-30-45-90 para hiperemia conjuntival (p<0,001) e dias 0-30-45 para atividade inflamatória limbal (p=0,006).

No Grupo 2, as diminuições nos escores de gravidade foram significativas ao comparar os dias 0-30-45 para hiperemia conjuntival (p=0,008) e ao comparar os dias 0-45 para atividade inflamatória limbal (p=0,007). As diferenças nas pontuações de gravidade da atividade inflamatória limbal foram estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento nos dias 15 (p=0,011), 30 (p=0,007) e 45 (p=0,015). Também foram significativos para ceratite no dia 30 (p=0,048). A diminuição nos escores de gravidade dos sinais indicou maior melhora no Grupo 1. Não foram observados efeitos adversos relevantes em nenhum dos grupos de pacientes, embora os pacientes se queixassem de sensação de queimação quando o tacrolimus foi instilado.

No entanto, isso não afetou a conformidade. O tacrolimus demonstrou ser eficaz e seguro tanto no controle das crises alérgicas oculares quanto na manutenção da VKC. Entre os efeitos adversos relatados do tacrolimus tópico estão uma sensação de queimação local e uma sensação de coceira, que tendem a melhorar com o tempo. Além disso, os sintomas adversos são geralmente toleráveis, com apenas alguns relatos de pacientes que necessitam interromper a terapia. Apenas um caso de recorrência de herpes simples foi relatado.

A concentração de 0,1% foi associado à maior melhora dos sintomas com o mesmo perfil de segurança das outras preparações.

Apoiando isso, Ebihara et al. avaliaram os níveis sanguíneos de pomada de tacrolimus 0,1% durante 12 semanas e concluíram que a concentração sanguínea máxima permaneceu abaixo de 2 ng/mL, bem abaixo do nível (10 ng/mL) no qual o risco de reações adversas sistêmicas a medicamentos aumenta. O colírio de tacrolimus 0,03% produziu bons resultados clínicos, semelhantes à formulação em pomada.

Considerações finais

Embora formulações de tacrolimus em pomada e colírio estejam disponíveis para uso ocular no Brasil, isso ocorre apenas em farmácias de manipulação, o que limita sua disponibilidade e dificulta o acesso rápido. O estudo indica que o colírio de tacrolimus 0,03% foi superior ao colírio de cromoglicato de sódio 4% no alívio dos sintomas clínicos (coceira, sensação de corpo estranho e fotofobia) e sinais clínicos (atividade inflamatória limbal e ceratite) de pacientes com formas leves de VKC. Estudos controlados com amostras maiores são necessários para confirmar a hipótese de que a monoterapia com tacrolimus é adequada tanto para o manejo de crises agudas quanto para manutenção.

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