Tirzepatida é superior a insulina lispro como terapia adicional à insulina no DM2?

A tirzepatida é uma agonista duplo GIP e GLP-1 e já está aprovada para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) no Brasil, porém ainda não chegou ao nosso país até o momento da redação deste artigo. Contudo, há pouco mais de dois anos acompanhamos estudos de fase 3 demonstrando o impacto dessa nova medicação no controle do DM2 e da obesidade. 

Os estudos da série SURPASS avaliam o impacto da tirzepatida no controle do diabetes, enquanto os estudos da série SURMOUNT avaliam os resultados quanto ao tratamento da obesidade. Apesar de diversos resultados já chamativos, como impacto médio de redução de glicada próximo de 2,5% e perda de peso em média de -20,9% no estudo SURMOUNT-1, a tirzepatida não para de trazer impactos positivos. O estudo da vez é o SURPASS-6, que comparou a eficácia da medicação como terapia adicional à insulina basal vs. uso da lispro, um análogo de ação rápida, para o controle do diabetes tipo 2. 

O estudo SURPASS-6

O estudo SURPASS-6 foi um ensaio clínico randomizado, de fase 3b, open-label, que comparou a adição da tirzepatida vs. insulina prandial para o controle do DM2. Foi um estudo multicêntrico, envolvendo 15 países, com duração de 52 semanas. 

Os critérios de inclusão foram adultos com DM2 que já estavam em uso de insulina basal (glargina). Foram excluídos participantes com YYY 

O objetivo primário do estudo foi avaliar a não-inferioridade quanto ao controle glicêmico. Também foram avaliados endpoints secundários como o percentual de perda de peso e o percentual de participantes que atingiram hemoglobina glicada (HbA1c) < 7%. 

Ao final, foram randomizados 1428 participantes. Em todos os grupos mais de 90% dos participantes completaram o trial. 

Quanto à população do estudo, a média de idade foi de 58 anos, cerca de 57% do sexo feminino, com média de glicada inicial de 8,8%. O tempo médio de duração do diabetes era de 9 anos e o IMC médio inicial foi de 34 kg/m2 (90 kg). A dose média de glargina utilizada pelos participantes era de 46U, que correspondia a aproximadamente 0,5U/kg/dia. A função renal era preservada (TFG média de 89 ml/min). 

Os participantes foram randomizados em quatro grupos (1:1:1:3) entre tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg vs. lispro pré refeições (3x ao dia).  

A tirzepatida levou a redução média de -2,1% da hemoglobina glicada e foi superior à insulina prandial

A tirzepatida teve um desempenho excelente, mais uma vez. Mesmo em indivíduos já em uso de insulina basal, a tirzepatida levou a uma redução média adicional (análise conjunta dos grupos 5, 10 e 15 mg) de -2,1%, comparado a -1,1% no grupo lispro. A média final de HbA1c foi de 6,7% vs. 7,7%, com uma diferença de tratamento de 0,98% (0,79 – 1,17%; IC 95%), atingindo não apenas o resultado de não inferioridade, mas também a margem de superioridade (p<0,001 para todas as doses): 

• Tirzepatida 5mg: -1,9% (Diferença estimada para lispro: – 0,79%) 
• Tirzepatida 10mg: -2,2% (Diferença estimada para lispro: – 1,01%) 
• Tirzepatida 15mg: – 2,3% (Diferença estimada para lispro: – 1,13%)

A tirzepatida levou a maior perda de peso 

Como esperado, também houve uma diferença significativa quanto à perda de peso, mesmo em indivíduos com uso de insulina basal. Comparados à insulina lispro, a média de perda de peso foi: 

• Tirzepatida 5mg: – 6,7 kg; 
• Tirzepatida 10mg: – 9,2 kg; 
• Tirzepatida 15mg: – 11,0 kg; 
• Análise conjunta de todas as doses: -9,0 vs. +3,2 kg (diferença estimada: -12,2 kg) 

Lembrando que não foi um estudo desenhado para obesidade (mais curto) e os indivíduos usavam altas doses de insulina basal. Além disso, o percentual de participantes atingindo HbA1c < 7% foi bastante superior no grupo tirzepatida (68% vs. 36%; OR 4,2; IC 95%; 3,2 – 5,5).  

Segurança

Os efeitos colaterais mais comuns foram gastrointestinais, a exemplo de todos os demais estudos da série SURPASS. Dentre os eventos adversos mais comuns, destacam-se: 

Ainda, houve menor incidência de hipoglicemias graves  (< 54 mg/dL ou requerendo auxílio) no grupo tirzepatida. A incidência foi de 0,4 eventos/pessoa/ano no grupo tirzepatida vs. 4,4 no grupo lispro. 

ADA 2023: Papel do CGM no pré-diabetes mellitus tipo 2 e obesidade

Perspectivas

Há pouco tempo atrás era impensável comparar uma medicação não insulina para o tratamento de diabetes com uma insulina. Contudo, a tirzepatida prova mais uma vez sua alta eficácia no tratamento do DM2 e mais, é um tratamento cujo perfil faz mais sentido, já que na grande maioria das vezes estamos falando de indivíduos onde prevalece a resistência insulínica, sobrepeso e obesidade, e não a insulinopenia. 

A última barreira que resta à tirzepatida para consolidar sua posição como líder em um novo mercado de medicações anti diabetes e anti obesidade é a demonstração de benefícios cardiovasculares, já que a semaglutida demonstrou em diversos estudos a redução de risco, seja em indivíduos com diabetes, seja com obesidade (estudo SELECT, ainda não publicado). 

Aguardemos os resultados do SURPASS-CVOT, que está em andamento, que irá comparar a tirzepatida com a dulaglutida, que já demonstrou benefício em termos de proteção cardiovascular.

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